Dikenal karena penampilannya di panggung dan layar, ia telah menerima banyak penghargaan, termasuk Academy Award, British Academy Film Award, dan Golden Globe Award.
Pada tahun 2022, majalah Time menobatkannya sebagai salah satu dari 100 orang paling berpengaruh di dunia.
DeBose membuat debut televisinya dengan berkompetisi di musim keenam So You Think You Can Dance pada tahun 2009, di mana dia finis di 20 besar.
Dia kemudian membuat debut Broadwaynya di Bring It On: The Musical pada tahun 2011 dan melanjutkan karyanya di Broadway dengan peran dalam Motown: The Musical (2013) dan Pippin (2014).
Dari 2015 hingga 2016, ia berperan sebagai The Bullet dalam musikal Hamilton karya Lin-Manuel Miranda, dan muncul sebagai Jane dalam A Bronx Tale (2016-2017).
Pada tahun 2018, ia dinominasikan untuk Tony Award untuk Aktris Unggulan Terbaik dalam Musikal untuk perannya sebagai Donna Summer in Summer: The Donna Summer Musical.
Pada tahun 2022, ia menjadi pembawa acara Tony Awards ke-75.