BACA JUGA:Orang Kepercayaan Bupati Ponorogo Ikut Terjaring OTT KPK, Tiba di Gedung Merah Putih Jakarta
Kariernya sebagai Ketua KPK dimulai setelah berhasil mengungguli calon lainnya yaitu Chandra M. Hamzah dalam pemungutan suara di Komisi III DPR.
Di masa kepemimpinannya, KPK melakukan sejumlah operasi besar, antara lain penangkapan Jaksa Urip Tri Gunawan dan Artalyta Suryani terkait dugaan suap dalam perkara BLBI Syamsul Nursalim.
KPK juga mengamankan Al Amin Nur Nasution dalam kasus persetujuan pelepasan kawasan hutan lindung Tanjung Pantai Air Telang di Sumatera Selatan. Namun kariernya terhenti setelah terjerat kasus pembunuhan yang kontroversi.
Antasari Azhar diberhentikan sebagai Ketua KPK pada tanggal 11 Oktober 2009 oleh Presiden Susilo Bambang Yudhoyono.